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Acarbose BESCHREIBUNG Acarbose ist ein orales Alpha-Glukosidase-Inhibitor zur Verwendung in der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus. Acarbose ist ein Oligosaccharid, das aus Fermentationsprozessen eines Mikroorganismus erhalten wird, Actinoplanes utahensis und ist chemisch bekannt als O-4,6-didesoxy-4 - [[(1S, 4R, 5S, 6S) -4,5,6- Trihydroxy-3- (hydroxymethyl) -2-cyclohexen-1-yl] amino] - α-D-glucopyranosyl - (1 → 4) - O-α-D-glucopyranosyl - (1 → 4) - D-glucose. Es ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver mit einem Molekulargewicht von 645,6. Acarbose ist in Wasser löslich und hat einen pKa von 5,1. Seine empirische Formel ist C 25 H 43 NO 18 und seiner chemischen Struktur ist wie folgt: Acarbose Tabletten sind als 25 mg, 50 mg und 100 mg Tabletten zur oralen Anwendung. Die inaktiven Bestandteile sind Stärke, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und kolloidales Siliciumdioxid. KLINISCHE ARZNEIMITTELLEHRE Acarbose ist ein komplexes Oligosaccharid, das die Verdauung der aufgenommenen Kohlenhydrate verzögert, was zu einem geringeren Anstieg der Blutzuckerkonzentration nach den Mahlzeiten. Als Folge der Plasmaglucosereduktion reduziert Acarbose Spiegel von glykosyliertem Hämoglobin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Systemic nichtenzymatische Glykosylierung Protein, wie durch Ebenen von glykosyliertem Hämoglobin reflektiert wird, ist eine Funktion der durchschnittlichen Blutglucosekonzentration über der Zeit. Wirkmechanismus Im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, Acarbose verbessern nicht die Insulinsekretion. Die antihyperglycemic Wirkung von Acarbose ergibt sich aus einer wettbewerbsfähigen, reversible Hemmung der Pankreas-alpha-Amylase und membrangebundenen Darm-alpha-Glucosid Hydrolaseenzyme. Bauchspeicheldrüsen-alpha-Amylase hydrolisiert komplexen Stärken Oligosacchariden in dem Lumen des Dünndarms, während die membrangebundene intestinalen alpha-Glucosidasen hydrolysieren Oligosaccharide Trisaccharide und Disaccharide zu Glucose und andere Monosaccharide in Bürstensaum des Dünndarms. Bei diabetischen Patienten, dieses Enzym-Hemmung führt zu einer verzögerten Glukoseabsorption und eine Senkung der postprandialen Hyperglykämie. Wegen seines Wirkungsmechanismus verschieden ist, um die Wirkung von Acarbose verbessern glykämische Kontrolle Additivs zu der Sulfonylharnstoffe, Insulin oder Metformin, wenn in Kombination verwendet. Darüber hinaus vermindert Acarbose die insulinotrope und gewichtssteigernden Effekte von Sulfonylharnstoffen. Acarbose hat keine inhibitorische Aktivität gegen Laktase und folglich nicht Laktose-Intoleranz zu induzieren, wäre zu erwarten. Pharmacokinetics Absorption In einer Studie von 6 gesunden Männern, weniger als 2% einer oralen Dosis von Acarbose wurde als aktiven Wirkstoff absorbiert, während etwa 35% der gesamten Radioaktivität aus einem 14 C-markierten oralen Dosis absorbiert wurde. Ein Durchschnitt von 51% einer oralen Dosis wurde im Kot als unabsorbed drogenbezogene Radioaktivität innerhalb von 96 Stunden nach der Einnahme ausgeschieden. Da Acarbose lokal im Magen-Darm-Trakt wirkt, wird diese geringe systemische Bioverfügbarkeit von Stammverbindung therapeutisch erwünscht ist. Nach oraler Gabe von gesunden Probanden mit 14 C-markiertem Acarbose, wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Radioaktivität 14-24 Stunden nach der Einnahme erreicht, während die Spitzenplasmakonzentrationen der aktiven Arzneimittel bei etwa 1 Stunde erreicht wurden. Die verzögerte Absorption von Acarbose bezogene Radioaktivität spiegelt die Absorption von Metaboliten, die entweder durch Darmbakterien oder intestinale enzymatische Hydrolyse gebildet werden. Stoffwechsel Acarbose wird metabolisiert ausschließlich im Gastrointestinaltrakt, vor allem von Darmbakterien, sondern auch durch Verdauungsenzyme. Ein Bruchteil dieser Metaboliten (ca. 34% der Dosis) wurde absorbiert und anschließend in den Urin ausgeschieden. Mindestens 13 Metaboliten wurden chromatographisch von Urinproben getrennt. Die Hauptmetaboliten wurden als 4-methylpyrogallol Derivate identifiziert (das heißt, Sulfat, Methyl und Glucuronid-Konjugate). Einen Metaboliten (gebildet durch Spaltung eines Glucosemoleküls aus Acarbose) hat auch alpha-Glucosidase hemmende Aktivität. Dieser Metabolit, zusammen mit der Stammverbindung, aus dem Urin gewonnen, einen Anteil von weniger als 2% der gesamten verabreichten Dosis. Ausscheidung Der Anteil von Acarbose, die als intakt Medikament absorbiert wird, wird fast vollständig durch die Nieren ausgeschieden. Wenn Acarbose intravenös verabreicht wurde, 89% der Dosis innerhalb von 48 Stunden im Urin als aktiven Wirkstoff gewonnen. Im Gegensatz dazu weniger als 2% einer oralen Dosis wurde im Urin als aktiver gewonnen (das heißt, Stammverbindung und aktiver Metabolit) Droge. Dies steht im Einklang mit der geringen Bioverfügbarkeit des Muttersubstanz. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Acarbose Aktivität beträgt etwa 2 Stunden bei gesunden Probanden. Folglich muss Kumulation nicht mit dreimal täglich (t. i.d.) orale Dosierung auftreten. Besondere Patienten Die mittlere Steady-State-Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Konzentration von Acarbose waren etwa 1,5-mal höher bei älteren im Vergleich zu jungen Freiwilligen; Allerdings waren diese Unterschiede statistisch nicht signifikant. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr 25 ml / min / 1,73 m 2) erreicht etwa 5-mal höheren Spitzenplasmakonzentrationen von Acarbose und 6-mal größer als AUC Probanden mit normaler Nierenfunktion. Es wurden keine Studien von Acarbose pharmakokinetischen Parameter zu Rennen nach durchgeführt wurden. In der US-klinischen Studien von Acarbose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus kontrolliert wurden Verringerungen der glykosylierten Hämoglobinwerte ähnlich bei Kaukasiern (n = 478) und Afro-Amerikaner (n = 167), mit einem Trend zu einer besseren Reaktion bei Latinos (n = 132). Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Acarbose hat keine Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Nifedipin, Propranolol, oder Ranitidin. Acarbose nicht mit der Absorption oder Anordnung des Sulfonylharnstoff Glibenclamid bei diabetischen Patienten stören. Acarbose Digoxin Bioverfügbarkeit beeinflussen können und kann eine Dosisanpassung von Digoxin um 16% (90% Konfidenzintervall: 23.8%) erfordern, verringern mittleren Cmax von Digoxin um 26% (90% Konfidenzintervall: 16-34%) und nimmt Mittelwert Talkonzentrationen von Digoxin um 9% (90% Vertrauensgrenze: Rückgang um 19% auf 2% zu erhöhen). (Siehe Warnhinweise, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.) Die Menge an Metformin absorbiert, während Acarbose Einnahme war bioäquivalent zu der Menge absorbiert, wenn ein Placebo einnahmen, wie die Plasma-AUC-Werte angegeben. Jedoch wurde die maximale Plasmaspiegel von Metformin um ca. 20% reduziert, wenn Acarbose aufgrund einer leichten Verzögerung bei der Absorption von Metformin zu. Es gibt wenig oder gar keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Acarbose und Metformin. KLINISCHE VERSUCHE Klinische Erfahrung von Dosisfindungsstudien bei Typ-2-Diabetes mellitus bei Patienten auf diätetischen Behandlung Nur: Ergebnisse von sechs kontrollierten, mit fester Dosierung, Monotherapie-Studien von Acarbose bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus, an denen 769 Acarbose behandelten Patienten wurden kombiniert und ein gewichtete Durchschnitt der Unterschied zu Placebo in der mittleren Veränderung vom Ausgangswert in glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) wurde für jede Dosis berechnet, wie unten dargestellt: Tabelle 1 Mittelwert Placebo subtrahierte Veränderung des HbA1c-Wertes in fester Dosierung Monotherapie-Studien * Acarbose war statistisch signifikant von Placebo bei allen Dosen. Zwar gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den mittleren Ergebnisse für Dosen von 50 bis 300 mg t. i.d. reich Einige Patienten können Nutzen ziehen durch die Dosierung 50 bis 100 mg t. i.d. zunehmende † Obwohl Studien verwendet, um eine maximale Dosis von 200 oder 300 mg t. i.d. die maximale empfohlene Dosis für Patienten ≤ 60 kg beträgt 50 mg t. i.d .; die maximale empfohlene Dosis für Patienten 60 kg beträgt 100 mg t. i.d. Dosis von Acarbose * * Die Ergebnisse aus diesen sechs Festdosis-Monotherapie-Studien wurden auch ein gewichteter Durchschnitt der Unterschied zu Placebo in mittlere Veränderung zum Ausgangswert für eine Stunde postprandial Plasma-Glucosespiegel abzuleiten kombiniert, wie in der folgenden Abbildung dargestellt: * Acarbose war statistisch signifikant von Placebo bei allen Dosen in Bezug auf eine Stunde postprandialen Plasma-Glukose zu bewirken. ** Die 300 mg t. i.d. Acarbose Therapie überlegen war Dosen zu senken, aber es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen 50 und 200 mg t. i.d. Klinische Erfahrung bei Typ-2-Diabetes mellitus bei Patienten auf eine Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Metformin oder Insulin: Acarbose wurde als Monotherapie und als Kombinationstherapie gegen Sulfonylharnstoff, Metformin oder Insulin-Behandlung untersucht. Die Behandlungseffekte auf die HbA1c-Werte und eine Stunde postprandial Glukosespiegel sind für vier Placebo-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studien in den Vereinigten Staaten in den Tabellen 2 und 3, unter der Leitung zusammengefasst. Die Placebo-Behandlung abgezogen Unterschiede, die nachstehend zusammengefaßt sind, waren statistisch signifikant für beide Variablen in all diesen Studien. Studie 1 (n = 109) beteiligten Patienten auf den Hintergrund der Behandlung mit nur Diät. Die mittlere Wirkung der Zugabe von Acarbose zu Diät-Therapie war eine Veränderung des HbA1c von -0,78% und eine Verbesserung von einer Stunde postprandial Glukose von -74,4 mg / dl. In Studie 2 (n = 137), die Wirkung der Zugabe von Acarbose-Therapie bis zur maximalen Sulfonylharnstoff bedeuten war eine Veränderung des HbA1c von -0,54% und eine Verbesserung von einer Stunde postprandial Glukose von -33,5 mg / dl. In Studie 3 (n = 147), die Wirkung der Zugabe von Acarbose auf die maximalen Metformin-Therapie bedeuten war eine Veränderung des HbA1c von -0,65% und eine Verbesserung von einer Stunde postprandial Glukose von -34,3 mg / dl. Studie 4 (n = 145) zeigten, dass Acarbose für die Patienten auf den Hintergrund der Behandlung hinzugefügt mit Insulin in einer mittleren Veränderung des HbA1c von -0,69% ergab, und eine Verbesserung der Ein-Stunden postprandiale Glucose von -36,0 mg / dl. Eine einjährige Studie von Acarbose als Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoff, Metformin oder Insulin-Behandlung wurde in Kanada, in der 316 Patienten durchgeführt wurden, in der primären Wirksamkeitsanalyse (Abbildung 2). In der Ernährung, Sulfonylharnstoff und Metformin Gruppen, HbA1c die mittlere Abnahme durch die Zugabe von Acarbose hergestellt war statistisch signifikant auf sechs Monate, und dieser Effekt war auf ein Jahr lang anhaltend. In den Acarbose behandelten Patienten auf Insulin, gab es eine statistisch signifikante Verringerung der HbA1c auf sechs Monate, und ein Trend für eine Reduzierung auf ein Jahr. Tabelle 2: Wirkung von Acarbose auf HbA1c * HbA1c Normalbereich: 4-6% † Nach vier Monaten Behandlung in Studie 1 und sechs Monaten in den Studien 2, 3 und 4 ‡ SFU, Sulfonylharnstoff, sind maximale Dosis Ergebnisse auf einer gemeinsamen Basislinie von 8,33% eingestellt Tabelle 3: Wirkung von Acarbose auf die postprandiale Glucose * Nach vier Monaten Behandlung in Studie 1 und sechs Monaten in den Studien 2, 3 und 4 † SFU, Sulfonylharnstoff, maximale Dosis ‡ Obwohl Studien bis zu 300 mg t. i.d. eine maximale Dosis von genutzt die maximale empfohlene Dosis für Patienten ≤ 60 kg beträgt 50 mg t. i.d .; die maximale empfohlene Dosis für Patienten Ergebnisse sind mit einer gemeinsamen Basislinie von 273 mg / dL # mittlere Dosis von U / Tag Insulin 61 eingestellt Ein-Stunden postprandiale Glucose (mg / dl) Placebo plus Diät Acarbose 100 mg t. i.d. Placebo plus SFU † Acarbose 50-300 ‡ mg t. i.d. Placebo plus Metformin Acarbose 50-100 mg t. i.d. Placebo plus Insulin # Acarbose 50-100 mg t. i.d. Abbildung 2: Auswirkungen von Acarbose (■) und Placebo (●) auf mittlere Veränderung des HbA1c-Werte von der Basislinie während einer einjährigen Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bei Verwendung in Kombination mit: (A) Diät allein; (B) Sulfonylharnstoff; (C) Metformin; oder (D) Insulin. Behandlungs Unterschiede bei 6 und 12 Monaten wurden getestet: * p # p = 0,077. Indikationen und Gebrauch Acarbose ist als Ergänzung zu Diät angezeigt und zur Ausübung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern. KONTRA Acarbose ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Medikament kontraindiziert. Acarbose ist bei Patienten mit diabetischer Ketoazidose oder Zirrhose kontraindiziert. Acarbose ist auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Kolon-Geschwüren, teilweise Darmverschluss oder bei Patienten mit Prädisposition für Darmverschluss kontraindiziert. Darüber hinaus Acarbose ist bei Patienten kontraindiziert, die chronische Darmerkrankungen haben mit ausgeprägten Störungen der Verdauung oder Absorption und bei Patienten, die Bedingungen, die als Folge der erhöhten Gasbildung im Darm kann sich verschlechtern. VORSICHTSMASSNAHMEN General makrovaskulärer Outcomes keine klinischen Studien zur Festlegung schlüssigen Beweise makrovaskulärer Risikoreduktion mit Acarbose oder einem anderen Antidiabetikum Es gab. hypoglycemia Aufgrund seines Wirkungsmechanismus, Acarbose, wenn sie allein verabreicht sollte nicht Hypoglykämie im Nüchtern oder postprandialen Zustand verursachen. Sulfonylharnstoffen oder Insulin kann Hypoglykämie verursachen. Denn in Kombination gegeben Acarbose mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin eine weitere Senkung der Blutglukose verursacht, kann es das Potenzial für eine Hypoglykämie erhöhen. Hypoglycemia tritt nicht bei Patienten mit Metformin allein unter normalen Umständen der Nutzung, und keine erhöhte Inzidenz von Hypoglykämie empfangen wurde bei Patienten beobachtet, wenn Acarbose zu Metformin-Therapie aufgenommen. Oral Glucose (Dextrose), deren Absorption durch Acarbose nicht gehemmt wird, sollte anstelle von Saccharose (Rohrzucker) bei der Behandlung von leichter Hypoglykämie zu moderieren. Saccharose, deren Hydrolyse zu Glucose und Fructose wird durch Acarbose gehemmt, ist nicht geeignet für die schnelle Korrektur von Hypoglykämie. Schwere Hypoglykämie kann entweder die Verwendung von intravenösen Glucoseinfusion erfordern oder Glukagon Injektion. Erhöhte Serumtransaminasespiegels In Langzeitstudien (bis zu 12 Monate, einschließlich Acarbose Dosen bis zu 300 mg dreimal täglich) in den Vereinigten Staaten durchgeführt, Behandlung auftretende Erhöhung der Serum-Transaminasen (AST und / oder ALT) oberhalb der oberen Grenze des Normalwertes (ULN) größer als das 1,8-fache der ULN und mehr als 3 mal aufgetreten der ULN in 14%, 6% und 3%, bzw. von Acarbose behandelten Patienten im Vergleich zu 7%, 2% und 1%, bzw. von placebo-behandelten Patienten. Obwohl diese Unterschiede zwischen den Behandlungen statistisch signifikant waren, waren diese Erhöhungen asymptomatisch, reversible, häufiger bei Frauen, und im allgemeinen waren nicht mit anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung assoziiert. Darüber hinaus erschienen diese Serum Transaminaseerhöhungen dosisabhängig zu sein. In US-Studien mit Acarbose Dosen bis zur maximal zugelassene Dosis von 100 mg t. i.d. Behandlung entstehenden Erhöhungen von AST und / oder ALT auf jeder Ebene der Schwere waren ähnlich zwischen Acarbose behandelten Patienten und mit Placebo behandelten Patienten (p ≥ 0,496). In etwa 3 Millionen Patientenjahre der internationalen Markteinführung mit Acarbose, 62 Fälle von Serum Transaminase-Erhöhungen der Beziehung zu Acarbose, ist unklar. Der Verlust der Kontrolle des Blutzucker Bei Diabetes-Patienten ausgesetzt sind, wie zum Beispiel Fieber Stress, Trauma, Infektionen oder Operationen, einen vorübergehenden Verlust der Kontrolle des Blutzucker auftreten können. In solchen Zeiten können temporäre Insulintherapie erforderlich sein. Informationen für Patienten Die Patienten sollten gesagt werden, Acarbose zu nehmen oral dreimal täglich am Start (mit dem ersten Biss) jeder Hauptmahlzeit. Es ist wichtig, dass die Patienten auf diätetische Anweisungen, einem regelmäßigen Trainingsprogramm und regelmäßige Prüfung von Urin und / oder Blutzucker zu halten fortzusetzen. Acarbose selbst verursacht keine Hypoglykämie auch bei Patienten im nüchternen Zustand verabreicht. Sulfonylharnstoffe und Insulin kann jedoch den Blutzuckerspiegel senken genug Symptome verursachen oder manchmal lebensbedrohlichen Hypoglykämie. Denn in Kombination gegeben Acarbose mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin bewirkt, dass weiterhin eine Blutzuckersenkung, kann es die hypoglykämischen Potential dieser Mittel zu erhöhen. Hypoglycemia tritt nicht bei Patienten mit Metformin allein unter normalen Umständen der Nutzung, und keine erhöhte Inzidenz von Hypoglykämie empfangen wurde bei Patienten beobachtet, wenn Acarbose zu Metformin-Therapie aufgenommen. Das Risiko einer Hypoglykämie, ihre Symptome und Behandlung, und die Bedingungen, die zu ihrer Entwicklung prädisponieren sollte von den Patienten gut und verantwortlich Familienmitglieder zu verstehen. Da Acarbose den Abbau von Haushaltszucker verhindert, sollten die Patienten haben eine leicht verfügbare Quelle von Glukose (Traubenzucker, D-Glucose) Symptome von niedrigem Blutzucker zu behandeln, wenn sie mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin Acarbose in Kombination nehmen. Falls Nebenwirkungen mit Acarbose auftreten, entwickeln sie in der Regel während der ersten Wochen der Therapie. Sie werden am häufigsten leichte bis moderate gastrointestinale Effekte, wie Blähungen, Durchfall oder Bauchbeschwerden, und in der Regel in Häufigkeit und Intensität mit der Zeit abnehmen. Labortests Therapeutische Reaktion auf Acarbose sollte durch regelmäßige Blutzuckertests überwacht werden. Messung der glycosylierten Hämoglobin-Niveaus ist für die Überwachung der langfristigen glykämischen Kontrolle empfohlen. Acarbose, insbesondere bei Dosen oberhalb von 50 mg t. i.d. kann verursachen Erhöhung der Serum-Transaminasen und in seltenen Fällen, Hyperbilirubinämie. Es wird empfohlen, dass Serumtransaminasespiegels alle 3 Monate während des ersten Jahres der Behandlung mit Acarbose und danach in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Wenn erhöhte Transaminasen beobachtet werden, kann eine Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie angezeigt werden, insbesondere wenn die Erhebungen bestehen. Die Überwachung der glykämischen Kontrolle mit 1,5-AG-Test wird nicht empfohlen, da die Messungen von 1,5-AG unzuverlässig sind in der glykämischen Kontrolle bei Patienten Beurteilung Acarbose nehmen. Verwenden Sie alternative Methoden für die glykämische Kontrolle zu überwachen. Nierenfunktionsstörung Die Plasmakonzentrationen von Acarbose in renaler Insuffizienz Freiwilligen wurden proportional im Verhältnis zu dem Grad der Nierenfunktionsstörung erhöht. Die langfristigen klinischen Studien bei diabetischen Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung (Serum-Kreatinin 2,0 mg / dl) wurden nicht durchgeführt. Daher Behandlung dieser Patienten mit Acarbose wird nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Bestimmte Medikamente neigen dazu, Hyperglykämie zu produzieren und zu einem Verlust der Blutzuckerkontrolle führen kann. Zu diesen Medikamenten gehören die Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenpräparate, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nicotinsäure, Sympathomimetika, Calciumkanalblocker und Isoniazid. Wenn solche Medikamente an einen Patienten Empfangs Acarbose, verabreicht werden, sollte der Patient eng werden für den Verlust der Blutzuckerkontrolle beobachtet. Wenn solche Medikamente von Patienten entnommen werden Acarbose in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin erhalten, sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Hypoglykämie beobachtet werden. Patientinnen, die Sulfonylharnstoffe oder Insulin: Sulfonylharnstoffen oder Insulin kann Hypoglykämie verursachen. Acarbose gegeben in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin kann zu einer weiteren Blutzucker senkenden und das Potenzial für eine Hypoglykämie erhöhen. Wenn Hypoglykämie auftritt, sind entsprechende Anpassungen in der Dosierung dieser Mittel erfolgen. Sehr selten Einzelfälle von hypoglykämischen Schock wurden bei Patienten, die Acarbose-Therapie in Kombination mit Sulfonylharnstoffen und / oder Insulin berichtet. Intestinale Adsorbentien (zB Kohle) und Verdauungsenzympräparate kohlenhydratspaltende Enzyme, die (beispielsweise Amylase, Pankreatin) können die Wirkung von Acarbose reduzieren und sollten nicht gleichzeitig eingenommen werden. Acarbosehas gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Digoxin zu ändern, wenn sie zusammen verabreicht werden, die Digoxin Dosisanpassung erforderlich machen kann. (Siehe Clinical Pharmacology, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.) Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fertilität Acht Kanzerogenitätsuntersuchungen wurden mit Acarbose durchgeführt. Sechs Studien wurden bei Ratten (zwei Stämme, Sprague-Dawley und Wistar) durchgeführt und zwei Studien wurden bei Hamstern durchgeführt. In der ersten Studie an Ratten erhielten Sprague-Dawley Ratten Acarbose in Futtermitteln bei hohen Dosen (bis zu etwa 500 mg / kg Körpergewicht) für 104 Wochen. Acarbose-Behandlung führte zu einer signifikanten Zunahme der Inzidenz von Nierentumoren (Adenome und Adenokarzinome) und benignen Zelltumoren Leydig. Diese Studie wurde mit einer ähnlichen Ergebnissen wiederholt. Es wurden weitere Untersuchungen durchgeführt, um direkte kanzerogene Wirkung von Acarbose von indirekten Effekten zu trennen Unterernährung aus dem Kohlenhydrat durch die hohe Dosen von Acarbose in den Studien eingesetzten induziert. In einer Studie Ratten Sprague-Dawley Verwendung von Acarbose wurde mit Futter vermischt aber kohlenhydrat deprivation wurde durch die Zugabe von Glucose zu der Nahrung verhindert. In einer 26-monatigen Studie von Sprague-Dawley-Ratten, Acarbose wurde durch tägliche postprandial Schlundsonde verabreicht, um die pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels zu vermeiden. In beiden Studien, nicht auftreten, die erhöhte Inzidenz von Nierentumoren in den ursprünglichen Studien gefunden. Acarbose wurde auch in Essen und von postprandiale Sondenemährung in zwei separaten Studien in Wistar-Ratten gegeben. Keine erhöhte Inzidenz von Nierentumoren wurde in einer dieser Wistar-Ratte Studien gefunden. In zwei Fütterungsstudien von Hamstern, mit und ohne Glukosegabe gab es auch keine Hinweise auf Kanzerogenität. Acarbose keinerlei DNA-Schädigung in vitro in der chromosomalen Aberration Assay CHO induzieren, bakterielle Mutagenese (Ames) - Assay oder ein DNA-Bindungstest. In vivo wurde keine DNA-Schäden in der dominanten Letaltest bei männlichen Mäusen, oder der Maus-Mikrokerntest nachgewiesen werden. Fertilitätsstudien bei Ratten nach oraler Verabreichung durchgeführt erzeugte keine unerwünschte Wirkung auf die Fruchtbarkeit oder auf die Gesamtfähigkeit zu reproduzieren. Schwangerschaft Teratogene Effekte: Schwangerschaft Kategorie B. Die Sicherheit von Acarbose bei Schwangeren wurde nicht nachgewiesen. Reproduktionsstudien wurden an Ratten in Dosen bis zu 480 mg / kg (entsprechend 9-fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf Droge Blutspiegel) und haben ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus aufgrund Acarbose durchgeführt. Bei Kaninchen mütterlichen Körpergewichtszunahme reduziert, wahrscheinlich das Ergebnis der pharmakodynamischen Wirkung von hohen Dosen von Acarbose im Darm, kann für einen leichten Anstieg der Zahl der embryonalen Verluste verantwortlich gewesen sein. Angesichts der Tatsache Kaninchen 160 mg / kg Acarbose (bis 10-fache der Dosis im Menschen entspricht, basierend auf Körperoberfläche) keine Anzeichen von embryo zeigte und es gab keinen Hinweis auf Teratogenität bei einer Dosis 32-fache der Dosis beim Menschen (basierend auf dem Körper Oberfläche). Es gibt jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien von Acarbose bei Schwangeren vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer aussage der menschlichen Reaktion sind, dieses Medikament sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Da stark aktuellen Daten lassen darauf schließen, dass abnorme Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft mit einer höheren Inzidenz von angeborenen Anomalien verbunden sind, sowie eine erhöhte neonatale Morbidität und Mortalität, die meisten Experten empfehlen, dass Insulin während der Schwangerschaft verwendet werden, den Blutzuckerspiegel so normal wie möglich zu halten . Stillende Mutter Eine kleine Menge an Radioaktivität wurde in der Milch von laktierenden Ratten nach Verabreichung von radiomarkiertem Acarbose gefunden. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, Acarbose sollte nicht auf eine stillende Frau verabreicht werden. pädiatrische Verwendung Die Sicherheit und Wirksamkeit von Acarbose bei pädiatrischen Patienten wurden bisher nicht nachgewiesen. Ältere Patienten Der Gesamtzahl der Patienten in klinischen Studien von Acarbose in den Vereinigten Staaten, waren 27% 65 und mehr, während 4% 75 waren und über. Keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen diesen Themen und jüngeren Patienten beobachtet. Die mittlere Steady-State-Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Konzentration von Acarbose waren etwa 1,5-mal höher bei älteren im Vergleich zu jungen Freiwilligen; Allerdings waren diese Unterschiede statistisch nicht signifikant. NEBENWIRKUNGEN Magen-Darm-Trakt: Magen-Darm-Symptome sind die häufigsten Reaktionen auf Acarbose. In der US-Placebo-kontrollierten Studien, die Fälle von Bauchschmerzen, Durchfall und Blähungen waren 19%, 31%, bzw. 74% im Jahr 1255 Patienten mit Acarbose 50-300 mg t. i.d. behandelt während die entsprechenden Vorfälle waren 9%, 12% und 29% in 999 mit Placebo behandelten Patienten. In einer Studie zur Sicherheit von einem Jahr, während der die Patienten-Tagebücher von Magen-Darm-Symptome gehalten, Bauchschmerzen und Durchfall neigten zu Behandlungsbeginn im Laufe der Zeit zurückzukehren, und die Häufigkeit und Intensität von Blähungen eher mit der Zeit abklingen. Die erhöhten Gastrointestinaltrakt Symptome bei Patienten mit Acarbose behandelt sind Ausdruck des Wirkungsmechanismus von Acarbose und werden auf das Vorhandensein von unverdauten Kohlenhydrate im unteren GI-Trakt verwandt. Wenn die vorgeschriebene Diät nicht eingehalten, können die Darmnebenwirkungen verstärkt werden. Wenn stark belastende Symptome trotz der Einhaltung der Diabetes-Diät verordnet entwickeln, muss der Arzt konsultiert werden und die Dosis vorübergehend oder dauerhaft reduziert. Erhöhte Serumtransaminasespiegels: Siehe Schutzmaßnahmen. Andere Abnorme Laborbefunde: Kleine Verringerungen der Hämatokrit traten häufiger in Acarbose behandelten Patienten als bei den mit Placebo behandelten Patienten wurden aber nicht mit einer Abnahme der Hämoglobin verbunden. Niedrige Serumcalciumspiegel und niedrige Plasma-Vitamin-B 6-Spiegel wurden mit Acarbose-Therapie aber gedacht werden, um entweder falsche oder keine klinische Bedeutung sein. Post-Marketing Berichte über unerwünschte Ereignisse: Weitere unerwünschte Ereignisse aus der weltweiten Markteinführung berichtet wurden, gehören fulminante Hepatitis mit tödlichem Ausgang, hypersensible Hautreaktionen (zB Hautausschlag, Erythem, Exanthem und uticaria), Ödeme, Ileus / Subileus, Ikterus und / oder Hepatitis und die damit verbundenen Leberschäden, Thrombozytopenie und Pneumatosis cystoides intestinalis (siehe Vorsichtsmaßnahmen). Pneumatosis cystoides Intestinalis Es haben sich mit der Verwendung von alpha-Glucosidase-Inhibitoren assoziiert seltenen Einführung Berichte über Pneumatosis cystoides intestinalis, darunter Acarbose. Pneumatosis cystoides intestinalis mit Symptomen von Durchfall hervorrufen können, Schleim Ausfluss, rektale Blutungen und Verstopfung. Komplikationen können Pneumoperitoneum, volvulus, Darmverschluss, Invagination, Darmblutungen, und Darm-Perforation umfassen. Wenn Pneumatosis cystoides intestinalis vermutet wird, beenden Acarbose und führen Sie die entsprechende diagnostische Bildgebung Überdosierung Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen oder Insulin, wird eine Überdosierung von Acarbose nicht dazu führen, Hypoglykämie. Eine Überdosierung kann einen vorübergehenden Anstieg der Blähungen, Durchfall und Bauchschmerzen führen, die in Kürze nachlassen. In Fällen einer Überdosierung sollte der Patient nicht gegeben Getränke oder Mahlzeiten mit Kohlenhydraten (Polysacchariden, Oligosacchariden und Disaccharide) für die nächsten 4-6 Stunden werden. DOSIERUNG UND ANWENDUNG Es gibt keine feste Dosierungsschema für die Behandlung von Diabetes mellitus mit Acarbose oder einem anderen pharmakologischen Mittel. Dosierung von Acarbose ist auf der Grundlage sowohl der Wirksamkeit und Verträglichkeit individualisiert werden, während nicht mehr als die maximale empfohlene Dosis von 100 mg t. i.d. Acarbose sollte dreimal täglich zu Beginn eingenommen werden (mit dem ersten Biss) jeder Hauptmahlzeit. Acarbose sollte bei einer niedrigen Dosis, mit allmählicher Dosissteigerung begonnen werden, wie unten beschrieben, die beide gastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern und für eine ausreichende glykämische Kontrolle des Patienten erforderlich Identifizierung der Mindestdosis zu ermöglichen. Wenn die vorgeschriebene Diät nicht eingehalten, können die Darmnebenwirkungen verstärkt werden. Wenn stark belastende Symptome trotz der Einhaltung der Diabetes-Diät verordnet entwickeln, muss der Arzt konsultiert werden und die Dosis vorübergehend oder dauerhaft reduziert. Zu Beginn der Behandlung und Dosis-Titration (siehe unten), ein-Stunden postprandiale Plasmaglukose kann die therapeutische Reaktion auf Acarbose zu bestimmen, verwendet werden, und die minimale effektive Dosis für den Patienten zu identifizieren. Danach sollte glykosylierten Hämoglobins in Intervallen von etwa drei Monaten gemessen werden. Das therapeutische Ziel sollte durch die Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis von Acarbose, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Insulin oder Metformin beide postprandiale Plasmaglukose und glykosylierten Hämoglobinspiegel auf normal oder nahezu normal zu verringern sein. anfängliche Dosierung Die empfohlene Anfangsdosis von Acarbose beträgt 25 mg dreimal täglich oral zu Beginn (mit dem ersten Biss) jeder Hauptmahlzeit gegeben. Jedoch können einige Patienten von allmählicher Dosistitration profitieren zu Magen-Darm-Nebenwirkungen zu minimieren. Dies kann bei 25 mg durch die Initiierung der Behandlung erreicht werden einmal pro Tag, und anschließend die Häufigkeit der Verabreichung zunehmender 25 mg t. i.d. zu erreichen Wartung Dosierung Nach einer 25 mg t. i.d. Dosierungsschema erreicht ist, Dosierung von Acarbose sollte auf eine Stunde postprandial Glukose oder glykosylierten Hämoglobinwerte und auf Toleranz basierend auf 4-8 Wochen-Intervallen eingestellt werden. Die Dosierung kann von 25 mg t. i.d. erhöht werden bis 50 mg t. i.d. Einige Patienten profitieren von einer weiteren, die Dosis auf 100 mg t. i.d. Erhöhung Die Erhaltungsdosis im Bereich von 50 mg t. i.d. bis 100 mg t. i.d. Da jedoch Patienten mit niedrigem Körpergewicht mit einem erhöhten Risiko für erhöhte Serum-Transaminasen sein können, nur Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg sollte für die Dosistitration über 50 mg t. i.d. in Betracht gezogen werden (Siehe Vorsichtsmaßnahmen). Wenn keine weitere Reduktion der postprandialen Glukose - oder glykosylierten Hämoglobinspiegel mit Titration zu 100 mg t. i.d. beobachtet Beachtung sollte eine Senkung der Dosis gegeben werden. Sobald eine wirksame und verträgliche Dosierungs hergestellt ist, sollte aufrechterhalten werden. Maximale Dosierung Die maximale empfohlene Dosis für Patienten ≤ 60 kg beträgt 50 mg t. i.d. Die maximale empfohlene Dosis für Patienten 60 kg beträgt 100 mg t. i.d. Patientinnen, die Sulfonylharnstoffe oder Insulin Sulfonylharnstoffen oder Insulin kann Hypoglykämie verursachen. Acarbose gegeben in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin bewirkt, dass eine weitere Blutzuckersenkung und kann das Potenzial für eine Hypoglykämie erhöhen. Wenn Hypoglykämie auftritt, sind entsprechende Anpassungen in der Dosierung dieser Mittel erfolgen. DARREICHUNGSFORM Acarbose ist als 25 mg, 50 mg oder 100 mg Runde, unscored Tabletten. Jede Tablette Stärke ist weiß bis gelb gefärbte Farbe. Die 25 mg-Tablette ist mit dem Wort "Precose" auf einer Seite codiert und "25" auf der anderen Seite. Die 50 mg-Tablette ist mit dem Wort "Precose" und "50" auf der gleichen Seite codiert. Die 100 mg Tablette wird mit dem Wort "Precose" und "100" auf der gleichen Seite codiert. Acarbose Tabletten 25 mg Acarbose Tabletten 50 mg PAKET / LABEL PRINCIPAL DISPLAY PANEL

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